Farmacogenética


 * FARMACOGENETICA**

El estudio de la farmacogenética es importante debido a que muchos genes o diferentes sistemas bioquímicos orgánicos afectan o son afectados por el metabolismo de las drogas. Uno de los más importantes grupos de genes relacionados con el metabolismo de las drogas es la familia de genes **citocromo P 450.** El número de genes funcionales difiere entre especies y va de 60 hasta 200. El producto de estos genes son las **enzimas mono - oxigenasas** (enzimas que contienen el grupo heme) y que son la primero línea de defensa contra químicos extraños y que desarrollan muchas diferentes funciones bioquímicas: hidroxilación, deshalogenación, desalcalinización, desaminación y reducción como un necesario primer paso e la desintoxicación.

Aunque hay mucho por aprender de estas enzimas (especialmente en animales) ahora se conoce que existe considerablemente polimorfismo en muchos de los genes P450. Dando lugar a marcadoas diferencias en la reacción en un amplio rango de drogas. Las formas mutantes de las enzimas P450 inhibe el metabolismo de algunas drogas provocando reacciones adversas (a veces extremos efectoss secundarios).

Otro locus productor de la **enzima N-acetiltransferasa (NAT)** involucrada en las reacciones de acetilación. Alelos defectuosos en este locus producen una baja respuesta en la desactivación de un amplio rango de drogas que incluye: isoniazida, sulfametacina y otras sulfonamidas incluso la cafeina.


 * Anestecia:**

Uno de los casos mejor comprendidos de la base de la genetica de la respuesta a un farmaco en animales es la reaccion del halotano en el cerdo. Los individuos susceptibles (que dan reaccion positiva) muestran sintomas de rigidez en los cuartos traseros tras dos minutos de exposicion al halotano, asociada conn una rapida hipertermia que lleva rapidamente a la muerte si no se retira el halotano. La reaccion al halotano no se debe a la homocigosis para un alelo recesivo. L a frecuencia de individuos susceptibles varia considerablemente entre piaras, desde cero en muchas poblaciones de Large White hasta el 100% en determinadas estirpes de la raza Pietrain. La misma reaccion potencialmente fatal al halotano se presenta tambien en el hombre, pero la frecuencia es muy baja, alrededor del 1 por 10.000.


 * Reaccion a la Warfarina:**

La warfarina es un anticoagulante ampliamente utilizado en medicina y que se usa tambien como veneno contra los roedores. En el hombre, la dosis estandar de warfarina esta entre 5 y 10 mg por dia. Sin embargo, algunos hombres no muestran respuesta al farmaco cuando se administra en estas cantidades; necesitan hasta 150 mg por dia para alcanzar los mismos resultados que se obtienen normalmente con las dosis bajas. Estos individuos muestran una resistencia a la warfarina que parece deberse a un alelo autosomico dominante en el hombre.

Se sabe mucho mas sobre la resistencia a la warfarina en los roedores, debido al amplio uso de este producto como raticida. El mecanismo de resistencia se puede comprender mejor despues de considerar el proceso normal de coagulacion, implica un cierto numero de factores de coagulacion en una compleja serie de reacciones bioquimicas. Algunos de estos factores (I, VII, IX y X) requieren vitamina K para su activacion. De hecho la fase de carboxilacion de la activacion de estos cuatro factores de coagulacion tiene lugar como resultado de la oxidacion de la vitamina ( http://www.youtube.com/watch?v=Wlcqx58Pk-w K.) En el curso normal de los acontesimiento, el oxido de la vitamina K producido durante la activacion de los mencionados cuatro factores de coagulacion es transportado al higado donde es reducido a su forma original por una reductasa. La forma reducida de la vitamina K se usa entonces en la subsiguiente activacion de los factores de coagulacion.

El efecto de la warfarina es inhibir la activacion reductasa en el higado. El mecanismo preciso no se conoce aun pero puesto que la warfarina tiene una estrustura molecular similar a la de la vitamina K es posible que la precensia de la warfarina engane al mecanismo de retoralimentacion haciendole creer que hay suficiente vitamina K disponible, y conduciendo por tanto a una inhibicion de la actividad reductasa. Cualquiera que sea el mecanismo exacto, la precensia de warfarina da lugar a una carencia de la forma reducida de la vitamina K, que a su vez conduce a una activacion insuficiente de los factores de coagulacion II, VII, IX, X, que a su vez produce un fallo en el proceso de coagulacion.

La resistencia a la warfarina en los roedores se debe a un alelo autosomico R, que codifica una reductasa ligeremante distinta que es menos sensible al efecto inhibidor normal de la warfarina. Sin embargo, esta reductasa ligeramente distinta que es menos sensible al efecto inhibidor normal de la warfarina. Sin embargo, esta reductasa ligeramente distinta es tambien menos efeicaz en ausencia de warfarina, lo que hace que los animales que tienen el alelo R requieran en su dieta hasta veinte veces mas vitamina K, para compensar la menor actividad de la enzima prodcida por este alelo. Sin esta mayor demanda no puede ser atendida, entonces los homocigotos para el alelo resistente sufren de los mismos, sin embargo, no existe un locus unico cuyo efecto no sea tan notable. Por el contrario, el metabolismo esta controlado por la accion de un indeterminado numero de genes asi como por un cierto numero de factores geneticos y no geneticos.